Farmacovigilancia Postcomercialización: Evaluación de la Seguridad de Medicamentos y Procesos Clínicos

Farmacovigilancia Postcomercialización: Fundamentos y Necesidad

La farmacovigilancia (FV) postcomercialización es esencial debido a las limitaciones reconocidas del conocimiento sobre la seguridad de un medicamento obtenido durante las fases preclínica y clínica. Existen varias razones fundamentales:

Las pruebas en animales son insuficientemente predictivas de la seguridad en seres humanos.
En los ensayos clínicos (EECC):
- Los pacientes se seleccionan rigurosamente y su número es limitado.
- Las condiciones de estudio difieren de la práctica médica habitual.
- La duración de los ensayos es limitada.
La información es incompleta o no se dispone sobre:
- Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) graves e infrecuentes.
- Efectos crónicos o a largo plazo.
- Uso en poblaciones especiales (niños, ancianos, embarazadas).
- Interacciones farmacológicas complejas.

Aunque los EECC proporcionan información suficiente para establecer un balance beneficio/riesgo aceptable inicial, presentan limitaciones importantes al compararlos con el uso del medicamento en la «vida real»:

Número de sujetos: Reducido en EECC frente a amplio en la «vida real». Limitación: Dificultad para detectar RAM raras.
Duración: Semanas o meses en EECC frente a años en la «vida real». Limitación: Dificultad para detectar RAM a largo plazo.
Tipo de pacientes: Seleccionados en EECC frente a una población amplia y diversa en la «vida real». Limitación: Dificultad para conocer RAM en la población real con sus comorbilidades y variabilidad.
Posibilidad de interacción: Baja en EECC frente a alta en la «vida real». Limitación: La mayoría de las interacciones potenciales son desconocidas en la fase precomercialización.
Cumplimiento de dosis: Controlado en EECC frente a variable en la «vida real». Limitación: ¿Reflejan los EECC las condiciones reales de uso y adherencia?

Objetivo de la Farmacovigilancia y Evaluación Beneficio/Riesgo

El objetivo principal de la Farmacovigilancia (FV) es la evaluación continuada del balance beneficio/riesgo de los medicamentos una vez comercializados. Este balance no es un valor numérico fijo, sino un juicio de valor dinámico que considera la probabilidad y magnitud del beneficio esperado frente a la probabilidad y gravedad del daño potencial para la población expuesta. Se busca constantemente definir la frontera entre lo aceptable y lo inaceptable.

El binomio beneficio/riesgo se puede clasificar en diferentes categorías:

Beneficio terapéutico alto y riesgo bajo (B/r): Ejemplos: amoxicilina, paracetamol.
Beneficio terapéutico alto y riesgo alto (B/R): Ejemplo: cloramfenicol en fiebre tifoidea (riesgo de anemia aplásica).
Beneficio terapéutico poco claro y riesgo bajo (b/r): Ejemplo: vitamina C en catarros.
Beneficio terapéutico bajo y riesgo alto (b/R): Ejemplos: cinaricina como vasodilatador cerebral, gangliósidos vía parenteral (riesgo de alteración neurológica grave).

Para monitorizar este balance, son necesarios sistemas de alerta eficaces.

La Tarjeta Amarilla

La Tarjeta Amarilla es el formulario estandarizado para la notificación de sospechas de RAM. Es distribuida por los órganos competentes en materia de FV de las Comunidades Autónomas (CCAA) a los profesionales sanitarios. Constituye el pilar del sistema adoptado en España para establecer la red nacional de detección de sospechas de RAM. Este sistema está establecido a nivel de CCAA y coordinado a nivel nacional por el Servicio Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H), integrado en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Obligaciones de los Profesionales Sanitarios en Farmacovigilancia

Los profesionales sanitarios tienen responsabilidades clave en la FV:

Notificar las sospechas de RAM de las que tengan conocimiento durante su práctica clínica habitual, utilizando preferentemente el sistema de la Tarjeta Amarilla (o sistemas electrónicos equivalentes).
Conservar la documentación clínica relevante de las sospechas de RAM notificadas para facilitar su seguimiento y evaluación.
Mantenerse informados sobre los datos de seguridad actualizados relativos a los medicamentos que habitualmente prescriban, dispensen o administren.
Colaborar activamente con los responsables de FV, tanto de las compañías farmacéuticas como del SEFV-H y los centros autonómicos de FV.

Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H)

El SEFV-H es una estructura descentralizada, coordinada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan de manera permanente y continuada para:

Recoger, elaborar y procesar la información sobre Sospechas de Reacciones Adversas (SRAs) a los medicamentos.
Identificar riesgos previamente no conocidos o cambios en los riesgos ya conocidos.
Realizar los estudios necesarios para confirmar y/o cuantificar dichos riesgos (Estudios Farmacoepidemiológicos).

Está integrado por los órganos competentes en materia de FV de las CCAA, las unidades o centros autonómicos de FV, la AEMPS, los profesionales sanitarios y los ciudadanos (que también pueden notificar).

Objetivos de un Estudio Post-Autorización (EPA)

Los Estudios Post-Autorización (EPA) de seguridad tienen como objetivos:

Caracterizar con mayor detalle el perfil de seguridad de un medicamento en condiciones reales de uso.
Proporcionar evidencia sobre la ausencia (o presencia) de un problema de seguridad específico.
Investigar riesgos potenciales o ya identificados.
Evaluar los riesgos de un medicamento utilizado en las indicaciones autorizadas en grupos de pacientes no estudiados (o subrepresentados) en la fase pre-autorización.
Valorar patrones de utilización de fármacos y cómo estos pueden impactar en la seguridad del medicamento.

Esquema del Flujo de Información en Farmacovigilancia

El flujo de información en FV involucra a varios actores:

Notificadores: Principalmente profesionales sanitarios, pero también pacientes/ciudadanos, detectan y notifican sospechas de RAM.
Canal de Notificación: Utilizan la Tarjeta Amarilla (física o electrónica) o portales específicos para enviar la información a su centro autonómico de FV correspondiente.
Centros Autonómicos de FV: Evalúan las notificaciones recibidas y las registran en la base de datos nacional.
Base de Datos FEDRA: Todas las notificaciones validadas se incluyen en la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas), gestionada por la AEMPS. Las notificaciones se clasifican (ej. graves/no graves).
AEMPS (SEFV-H): Analiza la información de FEDRA, detecta señales, evalúa riesgos y toma medidas reguladoras si es necesario. Comparte información con la red europea (Eudravigilance) y la OMS.
Industria Farmacéutica (Titular de la Autorización de Comercialización – TAC): Recibe información sobre las RAM de sus medicamentos (a través de notificaciones directas y de las autoridades sanitarias) y tiene obligaciones específicas de FV.

Nota: Existen flujos de notificación directa a la industria y flujos de información bidireccionales entre la industria y las autoridades sanitarias.

Responsable de Seguridad de Medicamentos (RSM) en la Industria Farmacéutica

El Responsable de Seguridad de Medicamentos (o el departamento de FV) de una compañía farmacéutica tiene tareas cruciales:

Establecer y mantener un sistema de registro para toda la información sobre sospechas de RAM notificadas a la compañía.
Notificar a las Autoridades Sanitarias competentes los casos individuales de sospechas de RAM graves e inesperadas, cumpliendo plazos regulatorios estrictos. (No todas las RAM que llegan al TAC se notifican individualmente a las autoridades, pero todas deben registrarse).
Notificar a las Autoridades Sanitarias las RAM ocurridas en los Ensayos Clínicos patrocinados por la compañía.
Realizar una revisión sistemática de la bibliografía científica mundial para identificar publicaciones sobre RAM asociadas a sus medicamentos.
Elaborar y presentar Informes Periódicos de Seguridad (IPS) a las Autoridades Sanitarias. La frecuencia suele ser: cada 6 meses los 2 primeros años post-autorización, anualmente los 2 años siguientes, y luego cada 3-5 años o según requerimiento.
Diseñar, gestionar y supervisar los Estudios Post-Autorización de Farmacovigilancia requeridos o comprometidos.
Implementar las medidas reguladoras adoptadas por razones de seguridad para los medicamentos de los que la compañía es responsable.

Uso Compasivo de Medicamentos

El uso compasivo y los ensayos clínicos son las herramientas legales disponibles para administrar medicamentos no autorizados en un país o en condiciones de uso distintas de las aprobadas en su ficha técnica.

Ventajas y Limitaciones del Uso Compasivo

La principal ventaja del uso compasivo es permitir que pacientes con enfermedades graves o sin alternativas terapéuticas válidas puedan beneficiarse de tratamientos prometedores antes de su comercialización formal. Esto requiere que exista evidencia científica preliminar que apoye su eficacia y seguridad para la indicación solicitada.

Sin embargo, el uso compasivo debe restringirse a pacientes específicos que no cumplen criterios para participar en un ensayo clínico existente y para los que se espera un beneficio clínico. No es una vía para investigar un medicamento ni para obtener datos robustos sobre su eficacia; esa función corresponde exclusivamente a los ensayos clínicos.

Si existen datos que sugieren eficacia pero esta no está concluyentemente demostrada, la vía adecuada es realizar un ensayo clínico, que es la única herramienta reconocida para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de forma rigurosa.

Responsabilidades en el Uso Compasivo

h4 Agencia Reguladora (AEMPS en España)

Autorizar o denegar las solicitudes de acceso individualizado a medicamentos no autorizados.
Elaborar y modificar protocolos de utilización para el acceso a medicamentos específicos, informando al titular.
Autorizar la importación del medicamento si procede.
Informar a las CCAA sobre los protocolos y autorizaciones individuales.

h4 Médico Prescriptor

Prescribir el tratamiento y elaborar un informe clínico justificando la necesidad (incluyendo por qué no son adecuadas las alternativas autorizadas), la pauta y la duración.
Aportar documentación científica si las condiciones del paciente difieren de las de la ficha técnica del país de origen.
Notificar las sospechas de reacciones adversas que ocurran.
Informar al paciente sobre el tratamiento (naturaleza, importancia, implicaciones, riesgos) y obtener su consentimiento informado.
Garantizar el cumplimiento del protocolo de utilización y recoger datos de seguimiento si se requiere.

h4 Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) o Responsable del Medicamento

Aportar la documentación requerida por la Agencia.
Notificar las sospechas de reacciones adversas de las que tenga conocimiento.
Confirmar la disponibilidad del medicamento y garantizar su suministro.
No realizar promoción del uso del medicamento en esta modalidad.
Garantizar que el medicamento se destina exclusivamente a los centros solicitantes autorizados.

Ensayos Clínicos (EECC)

Definición

Un Ensayo Clínico (EECC) es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento efectuada en seres humanos, con el fin de:

Poner de manifiesto o confirmar sus efectos clínicos o farmacológicos (para indicaciones profilácticas, terapéuticas o diagnósticas).
Recoger datos sobre su absorción, distribución, metabolismo y excreción (farmacocinética).
Conocer el perfil de reacciones adversas.

El objetivo final es determinar la eficacia y seguridad del medicamento en investigación.

Se considera evaluación experimental cuando:

Los sujetos son asignados de forma aleatoria a los distintos grupos de tratamiento.
Se condiciona (directa o indirectamente) el proceso de prescripción médica habitual.
Se utiliza una nueva sustancia o una especialidad farmacéutica en condiciones de uso distintas a las autorizadas.

Aspectos Clave de los Ensayos Clínicos

h4 Aspectos Científicos

Objetivo científico claramente definido y relevante.
Diseño metodológico coherente con el objetivo, que incluya:
- Criterios de selección de participantes (inclusión/exclusión) adecuados.
- Procedimientos para minimizar sesgos (aleatorización, enmascaramiento).
Seguimiento clínico adecuado y estandarizado de los participantes.
Evaluación de la respuesta al tratamiento de forma objetiva y apropiada.

h4 Aspectos Éticos

Necesidad de conciliar los intereses del individuo participante con el interés de la sociedad en el avance médico.
Aprobación obligatoria por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) independiente.
Adhesión a los postulados éticos de la Declaración de Helsinki y sus actualizaciones.
Obtención del Consentimiento Informado libre y voluntario de cada participante antes de su inclusión.
Realización solo si los datos preclínicos garantizan riesgos asumibles y la información buscada justifica la exposición de los sujetos.

Puntos Básicos en la Ejecución de un Ensayo Clínico

Fijación de objetivos: Formulación clara de la pregunta de investigación.
Selección de participantes: Definición de la población diana y criterios para seleccionar la muestra.
Asignación aleatoria: Distribución al azar de los participantes a los grupos de tratamiento (experimental vs. control) para reducir sesgos de selección.
Enmascaramiento (cegamiento): Ocultación del tratamiento asignado (a pacientes, investigadores y/o evaluadores) para reducir sesgos de información y evaluación.
Seguimiento clínico: Monitorización planificada y sistemática de los pacientes en cada grupo.
Evaluación de la respuesta: Medición de las variables de resultado definidas según los objetivos.
Análisis estadístico: Comparación de los resultados entre los grupos utilizando métodos estadísticos apropiados.

Variables de Respuesta en Ensayos Clínicos

h3 Variables Directas (o Finales)

Miden directamente el efecto terapéutico del fármaco sobre aspectos clínicamente relevantes para el paciente:

Mejoría de los síntomas.
Curación o prevención de una enfermedad.
Retraso o prevención de un suceso perjudicial (ej. muerte, infarto, hospitalización).

h3 Variables Intermedias (o Subrogadas)

Son parámetros (generalmente de laboratorio o fisiológicos) que tienen la capacidad de predecir resultados clínicos finales importantes. Suelen ser más fáciles y rápidas de medir.

Importante: Solo se deben utilizar criterios indirectos si han sido validados previamente, demostrando una fuerte correlación con la variable clínica final de interés.

Ejemplo: Valoración de un hipocolesterolemiante.

Variable intermedia: Concentraciones séricas de colesterol LDL.
Variable final: Disminución de la mortalidad o morbilidad por enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Ejemplos de variables intermedias validadas:

Glucemia (HbA1c): Predice reducción de complicaciones micro y macrovasculares en diabetes.
Colesterol LDL: Predice reducción del riesgo cardiovascular.
Tensión arterial: Predice reducción del riesgo cardiovascular y cerebrovascular.

h3 Variables Subjetivas

En algunas condiciones (ej. dolor, enfermedades mentales, calidad de vida), la evaluación del efecto del tratamiento depende en gran medida de la percepción u opinión del paciente, ya que no existen signos físicos directamente proporcionales.

Para objetivar y estandarizar la medición de estos fenómenos subjetivos, se utilizan escalas de medida validadas (ej. Escala Visual Analógica para el dolor, cuestionarios de calidad de vida, escalas de depresión).