Aminoglucósidos: Mecanismo de Acción y Efectos Antibacterianos

Mecanismo de Acción de los Aminoglucósidos

Mecanismo de acción: Como veremos enseguida, su mecanismo no se limita a lo que dice el presente epígrafe (inducir errores en la lectura del mensajero), sino que tienen efectos pleiotrópicos (múltiples), que se influyen entre sí.

El mecanismo lo podemos desglosar en varias fases:

Unas pocas moléculas del antibiótico entran a la bacteria, probablemente aprovechando pequeñas imperfecciones de la membrana en crecimiento;
Estas moléculas se unen a los polisomas, es decir, los polirribosomas que están traduciendo el ARNm (p. ej., la estreptomicina se une al ARNr 16S de la subunidad 30S). Allí provocan errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Concretamente, el efecto aquí es que los codones del ARNm se emparejan con ARNt cargados «erróneos», en los que sólo 2 de las 3 bases del anticodón corresponden correctamente con las del codón.
Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; algunas de ellas son proteínas de membrana, que al incorporarse a la bicapa lipídica, introducen imperfecciones en su funcionamiento y estructura. Se van formando cada vez más «canales», correspondientes a defectos en esa membrana;
A través de los nuevos «canales» e imperfecciones de la membrana, entran cada vez más moléculas del antibiótico, con lo cual todo el proceso se acelera y retroalimenta positivamente, de modo autocatalítico.

EL EFECTO FINAL ES BACTERICIDA:

Se detiene finalmente la síntesis de proteínas.
Se producen daños irreversibles a las membranas.

Cada aminoglucósido se une a una zona distinta de la subunidad 30S del ribosoma, por lo que no suelen darse reacciones cruzadas de resistencia entre distintos antibióticos de este grupo.

La mayoría de los aminoglucósidos se une a varios sitios a la vez, dentro de la subunidad 30S, por lo que la aparición espontánea de mutaciones de resistencia a ellos suele ser baja. Una excepción a esto es el caso de la estreptomicina.

Efectos de la Estreptomicina

Diana de la estreptomicina: La estreptomicina ejerce su efecto antibiótico uniéndose a una zona concreta del ARNr 16S del ribosoma eubacteriano.

Mutación de resistencia a la estreptomicina: Con relativa frecuencia (10^-9/célula y división) surge en la población bacteriana una mutación espontánea que convierte a la bacteria afectada en resistente a la estreptomicina (fenotipo StrR); esta mutación afecta al gen strA, que codifica la proteína S12 de la subunidad pequeña del ribosoma. El efecto de la mutación es alterar la proteína S12 de modo que el ribosoma que contenga esa proteína mutante evita la unión de la estreptomicina con el ARNr 16S (de algún modo, la S12 mutante «tapa» la vía de acceso del antibiótico a su diana molecular).

Supresión fenotípica de mutaciones puntuales: Como veremos en la sección de Genética Bacteriana (cap. 23), uno de los tipos de mutaciones se denomina puntual, porque transforma un par de bases en otro distinto; ello puede suponer alterar el sentido del codón afectado (el codón mutante puede codificar un aminoácido distinto al original, o incluso puede ser uno de los tres codones de parada de traducción), lo cual puede conducir a que la proteína mutante respectiva deje de ser funcional.

Pues bien, cuando una bacteria que posee una mutación puntual que inactiva una determinada proteína (fenotipo mutante) se pone en un medio con estreptomicina u otro antibiótico aminoglucósido, con cierta frecuencia la lectura errónea del ARNm del gen mutante («erróneo») conduce a que la proteína sea funcional, generándose un fenotipo silvestre. A este fenómeno se le denomina supresión fenotípica (en este caso inducida por estos antibióticos), para distinguirlo de la supresión genotípica, que como veremos oportunamente, regenera el fenotipo pero por medio de cambios en el genomio.

Este efecto depende de la porción del anillo aminociclitol de la molécula del aminoglucósido, y su mecanismo es a nivel del sistema secundario de corrección de errores de lectura que tiene el ribosoma («corrección de pruebas»).

Mutantes dependientes de la estreptomicina: Existe una mutación alélica de la StrR (es decir, que afecta al mismo gen), pero que en vez de dar fenotipo de resistencia al antibiótico produce un fenotipo por el que la bacteria depende de la estreptomicina para poder crecer (!). Esta mutación (denotada Strd) tiene unos efectos muy específicos de supresión fenotípica condicionada:

La proteína ribosómica mutante S12, en ausencia de estreptomicina, hace que el ribosoma traduzca introduciendo frecuentes errores (hay ambigüedades en la lectura de los mensajeros); por lo tanto, en ausencia de este antibiótico, la bacteria no crece.
Si a la bacteria se le suministra el antibiótico, éste compensa fenotípicamente el efecto de la mutación de la proteína S12, de modo que ahora los ribosomas pueden efectuar correctamente la traducción de los ARNm (se reactivan los ribosomas para su funcionalidad normal).

Antibióticos Inhibidores de la Formación del Enlace Peptídico

Se trata de un grupo variado y heterogéneo de agentes antibacterianos que interfieren con el centro peptidil-transferasa de la subunidad grande del ribosoma.

Cloranfenicol (Antes Llamado Cloromicetina)

Antiguamente la industria lo obtenía a partir de Streptomyces venezuelae, pero actualmente es más barato fabricarlo por síntesis química. Es un bacteriostático de amplio espectro. Se absorbe bien vía oral y penetra bien en todos los tejidos, incluyendo cerebro y líquido cerebroespinal, por lo que se puede usar frente a meningitis ocasionadas por Haemophilus influenzae, así como tratamiento de fiebres tifoideas y anaerobios Gram-negativos.

Sin embargo, hay que controlar bien las dosis, ya que puede provocar supresión de médula ósea (aplasia medular); de hecho, casi no se emplea en países de Occidente, aunque se receta demasiado en el Tercer Mundo.

Mecanismo de acción: Se une a varios lugares de la subunidad 50S, entre los cuales el más importante es la proteína L16, que forma parte del centro peptidil-transferasa, cerca del sitio del ribosoma donde encaja el extremo aminoacil del ARNt, en el sitio A.

El cloranfenicol ha sido muy útil en el estudio de los ribosomas, ya que estabiliza los polisomas rápidamente.