Trastornos Psicóticos y Afectivos: Una Revisión

Trastornos Psicóticos

Los trastornos psicóticos se caracterizan por un estado mental alterado que implica una pérdida de contacto con la realidad. Se manifiestan a través de alteraciones en la percepción, el pensamiento y las ideas.

Entre las enfermedades psicóticas más comunes se encuentran:

• Esquizofrenia
• Trastorno esquizofrénico
• Trastornos delirantes
• Algunas enfermedades depresivas y maníacas

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad psicótica que se caracteriza por una variedad de síntomas que afectan el pensamiento, la percepción, las emociones y la voluntad. Es considerada la enfermedad psicótica más importante debido a su prevalencia, su aparición en edades tempranas y su naturaleza crónica e incapacitante.

La esquizofrenia suele desarrollarse en personas entre los 15 y 45 años, con una incidencia relativamente estable en diferentes culturas, afectando aproximadamente al 1% de la población. El 46% de los casos se presentan en hombres.

Síntomas Positivos

• Ideas delirantes: Creencias personales falsas que se mantienen con absoluta convicción.
• Alucinaciones: Percepciones falsas en ausencia de un estímulo externo real. Las más frecuentes son las auditivas (escuchar voces), presentes en un 60-70% de los pacientes, pero también pueden ser visuales, táctiles u olfativas.
• Enajenación e imposición del pensamiento: Creencia de que los propios pensamientos están bajo el control de un agente externo. Estas convicciones son comunes en la esquizofrenia, y los procesos de pensamiento a menudo resultan incomprensibles.

Síntomas Negativos

• Pobreza del lenguaje: Restricción en la cantidad de lenguaje espontáneo.
• Aplanamiento afectivo: Pérdida de la capacidad para experimentar y expresar emociones de forma normal.
• Retraimiento social
• Anhedonia: Incapacidad para experimentar placer.
• Pérdida de la voluntad/apatía: Disminución de la actividad, la energía y el interés por las cosas.
• Déficit de atención: Falta de atención en el trabajo o durante una conversación.

Teorías de la Esquizofrenia

Teorías Neuroquímicas

La causa de la esquizofrenia aún es desconocida. Cualquier teoría debe considerar la fuerte, aunque no invariable, tendencia hereditaria (50% de ocurrencia en gemelos monocigóticos), así como los factores ambientales que predisponen al desarrollo de la enfermedad.

Las teorías actuales sobre los mecanismos neuroquímicos de la esquizofrenia se basan en el análisis de los efectos de los fármacos antipsicóticos y propsicóticos. Es decir, se basan más en la farmacología que en la neuroquímica. Los fármacos, cuya eficacia se descubrió en muchos casos por casualidad, han proporcionado gran parte de la información actual sobre la naturaleza del trastorno.

Las principales teorías se centran en la dopamina y el glutamato, aunque también se estudia la implicación de otros neurotransmisores, como la serotonina (5-HT).

Teoría Dopaminérgica de la Psicosis

Las anfetaminas liberan dopamina en el cerebro y producen un síndrome conductual similar a un episodio de esquizofrenia aguda. En animales, la liberación de dopamina provoca un patrón específico de conducta estereotipada, similar a las conductas repetitivas que a veces presentan los pacientes con esquizofrenia.

Los agonistas del receptor D2, como la apomorfina y la bromocriptina, producen efectos similares en animales y, al igual que las anfetaminas, exacerban los síntomas de los pacientes con esquizofrenia. Los fármacos que bloquean el almacenamiento o los receptores de dopamina en las neuronas (como la reserpina) controlan eficazmente los síntomas positivos de la esquizofrenia y corrigen las alteraciones conductuales inducidas por la anfetamina.

Existe una estrecha relación entre la potencia antipsicótica y la actividad de bloqueo de los receptores D2. Los estudios de imagen demuestran la eficacia clínica de los antipsicóticos cuando ocupan alrededor del 80% de los receptores D2.

Teoría del Glutamato

Los antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), como la fenciclidina, la ketamina y la dizocilpina, producen síntomas psicóticos (alucinaciones, trastornos del pensamiento) en humanos. En los cerebros de pacientes con esquizofrenia estudiados post mortem, se han encontrado bajas concentraciones de glutamato y una menor densidad de receptores de este aminoácido. Esta teoría está ganando terreno y se espera el desarrollo de nuevos fármacos basados en esta hipótesis.

Otras Teorías

Otros neurotransmisores que podrían estar implicados son la serotonina (5-HT) y la noradrenalina. La idea de que la 5-HT podría intervenir en la esquizofrenia se basa en el hecho de que el LSD produce síntomas similares a los de la enfermedad. Muchos antipsicóticos eficaces, además de bloquear los receptores de dopamina, también actúan como antagonistas de la 5-HT.

La 5-HT desempeña una función moduladora sobre las vías de la dopamina, por lo que ambas teorías son compatibles. Muchos de los antipsicóticos atípicos se asocian a menos efectos secundarios extrapiramidales que los compuestos selectivos por la dopamina y se unen a los receptores 5-HT2A. Aún se debate si el bloqueo de estos receptores es responsable directo de sus efectos antipsicóticos o si simplemente reduce los efectos adversos de los antagonistas del receptor D2.

Fármacos Antipsicóticos

Antipsicóticos Típicos (Neurolépticos)

• Fenotiacinas: Clorpromazina (Largactil®)
• Butirofenonas: Haloperidol (Haldol®), Bromperidol (Erodium®), Droperidol
• Tioxantenos: Flupentixol (Fluanxol®), Zuclopentixol (Cisordinol®)

Antipsicóticos Atípicos

• Dibenzodiacepinas: Clozapina (Leponex®), Olanzapina, Quetiapina
• Bloqueantes dopaminérgicos/serotoninérgicos:
  • Difenilbutilpiperidinas: Pimozida (Orap forte®)
  • Benzamidas sustituidas: Sulpirida (Dogmatil®)
  • Benzisoxazoles: Risperidona (Risperdal®)

Distinción entre Antipsicóticos Típicos y Atípicos

La distinción no está claramente definida, pero se basa en la incidencia de efectos secundarios motores extrapiramidales y en la especificidad por los receptores. Experimentalmente, los antipsicóticos típicos producen un estado cataléptico en ratas, que no se observa con los atípicos. Los antipsicóticos atípicos tienen menor tendencia a producir trastornos motores y suelen mostrar un perfil farmacológico diferente en cuanto a su especificidad por el receptor dopaminérgico y otros receptores.

Mecanismo de Acción

Todos los antipsicóticos son antagonistas de los receptores D2 de dopamina, pero también bloquean otros receptores de monoaminas, especialmente 5-HT2. La clozapina también bloquea los receptores D4. La potencia antipsicótica generalmente se correlaciona con la actividad sobre los receptores D2, pero otras actividades pueden determinar el perfil de efectos secundarios.

Eficacia Clínica

• Los antipsicóticos son eficaces para controlar los síntomas de la esquizofrenia aguda, aunque pueden requerirse dosis elevadas.
• El tratamiento a largo plazo a menudo previene la recaída de las crisis y permite a los pacientes llevar una vida normal.
• Los preparados de depósito se utilizan para mejorar los síntomas negativos.
• Aproximadamente el 40% de los pacientes con esquizofrenia crónica no responden bien a los antipsicóticos. La clozapina puede causar agranulocitosis, pero es eficaz frente a los síntomas negativos. Se reserva para pacientes que no responden a otros tratamientos. Se debe realizar un hemograma completo semanal durante las primeras 18 semanas y posteriormente con menor frecuencia.

Antipsicóticos Típicos (Neurolépticos): Fenotiacinas

• Las fenotiacinas con cadena lateral propilamínica, como la clorpromazina, producen sedación, bloqueo muscarínico moderado y trastorno motor moderado. Están indicadas en pacientes violentos debido a su efecto sedante.
• Las fenotiacinas con cadena lateral piperidínica, como la tioridazina, producen sedación moderada, bloqueo muscarínico fuerte y trastorno motor débil. Son preferibles en ancianos.
• Las fenotiacinas con cadena lateral piperacínica, como la flufenazina, producen poca sedación, bloqueo muscarínico débil y un gran trastorno motor. Se administran por vía intramuscular en pacientes con poca adherencia al tratamiento. Están contraindicadas en ancianos.

Efectos Indeseados de los Antipsicóticos Típicos

Los efectos secundarios importantes comunes a la mayoría de los fármacos son:

• Trastornos motores extrapiramidales: Temblor, rigidez, acinesia y discinesias tardías (movimientos involuntarios). Se deben al bloqueo de los receptores D2 en las vías nigroestriadas.
• Trastornos endocrinos: Ginecomastia, galactorrea, irregularidades menstruales, impotencia y aumento de peso. Se deben al bloqueo de los receptores D2 en la vía tuberoinfundibular, que aumenta la liberación de prolactina.
• Ictericia obstructiva: En algunos casos con fenotiacinas.

Otros efectos secundarios se deben al bloqueo de otros receptores:

• Boca seca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria: Bloqueo de receptores muscarínicos de acetilcolina.
• Hipotensión postural: Bloqueo de receptores alfa-adrenérgicos.
• Sedación: Bloqueo de receptores H1.

Efectos Indeseados de los Antipsicóticos

• Agranulocitosis: Reacción idiosincrásica rara y grave. Con clozapina, la leucopenia es común y requiere monitorización rutinaria.
• Síndrome neuroléptico maligno: Reacción idiosincrásica rara pero potencialmente peligrosa. Se caracteriza por fiebre, trastornos del movimiento extrapiramidales, rigidez muscular y coma.
• Diabetes mellitus tipo II: Se ha asociado a la administración de nuevos antipsicóticos, especialmente clozapina y olanzapina.

Trastornos Afectivos

Los trastornos afectivos pueden considerarse como los extremos patológicos de un continuo del estado de ánimo, que van desde la excitación extrema (manía) hasta la depresión grave. Existen dos tipos:

• Trastornos afectivos unipolares (TAUP)
• Trastornos afectivos bipolares (TABP)

Trastornos Afectivos Unipolares (TAU)

Los TAU se corresponden con una de estas dos situaciones:

• Manía: Euforia, aumento de la actividad motora, fuga de ideas y sensación de grandiosidad.
• Depresión (trastorno depresivo mayor): Aflicción, malestar, desesperación, culpa, apatía, indecisión, disminución de la energía, cansancio, cambios en el sueño, pérdida de apetito e ideas de suicidio.

El trastorno depresivo mayor es el más frecuente. Se ha intentado clasificar las depresiones en reactivas y endógenas:

• Depresión reactiva: Existe una causa psicológica clara (p. ej., pérdida de un ser querido). Menor intensidad de los síntomas y menor probabilidad de síntomas biológicos. Afecta al 3-10% de la población, su incidencia aumenta con la edad y es más frecuente en mujeres.
• Depresión endógena: No existe una causa clara. Síntomas más graves (p. ej., ideas suicidas) y mayor probabilidad de síntomas biológicos (p. ej., insomnio, anorexia). Afecta al 1% de la población, suele comenzar en la edad adulta temprana y afecta por igual a ambos sexos.
• La distinción es importante porque la depresión con características endógenas tiende a responder mejor al tratamiento farmacológico.

Trastornos Afectivos Bipolares (TAB)

• El TABP presenta oscilaciones del estado de ánimo entre la depresión y la manía, por lo que se conoce como trastorno maníaco-depresivo.
• Se desarrolla más tempranamente que los TAU y tiende a ser hereditario. Afecta al 1% de la población y puede ir acompañado de síntomas psicóticos.

Fisiopatología

• Hipótesis de la amina biogénica: La disminución de los niveles cerebrales de noradrenalina, serotonina (5-HT) y dopamina puede causar depresión.
• Cambios postsinápticos en la sensibilidad del receptor: La desensibilización o regulación negativa de los receptores de norepinefrina o 5-HT1A puede relacionarse con el inicio de los efectos antidepresivos.
• Hipótesis de desregulación: Énfasis en el fallo de la regulación homeostática de los sistemas de neurotransmisores. Los antidepresivos pueden restaurar la regulación eficiente.
• Hipótesis de la relación 5-HT/norepinefrina: Las actividades de 5-HT y noradrenalina están vinculadas, y ambos sistemas están implicados en la respuesta antidepresiva.
• El papel de la dopamina: El aumento de la actividad de la dopamina en la vía mesolímbica contribuye a la actividad antidepresiva.
• Interrupción de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro: En el hipocampo puede estar asociada con la depresión.

Teoría de las Monoaminas en el Trastorno Depresivo Mayor

La etiología de los trastornos depresivos no está clara. Se han estudiado las influencias genéticas, ambientales y neuroquímicas. La explicación neuroquímica más aceptada implica a las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina). La hipótesis original, «la teoría de las monoaminas», afirmaba que la depresión se debía a un déficit funcional de estas aminas, mientras que la manía se originaba por un exceso.

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Teoría de las Monoaminas en la Depresión

Sin embargo, esta teoría no puede explicar lo siguiente:

• Compuestos como las anfetaminas, la cocaína y la L-dopa aumentan la disponibilidad de monoaminas (dopamina) pero no tienen efecto sobre el estado de ánimo de los pacientes depresivos.
• Los antidepresivos atípicos, como el iprindol, son eficaces sin actuar sobre los sistemas monoaminérgicos.
• Existe un «retraso terapéutico» de 2 semanas entre los efectos neuroquímicos de los antidepresivos y el inicio de su efecto terapéutico.
• Es improbable que los mecanismos relacionados con las monoaminas sean los únicos responsables de los síntomas de la depresión. Otros sistemas implicados podrían ser:
  • Desequilibrios entre los sistemas de neurotransmisores y en la regulación de los receptores.
  • El estrés podría favorecer la atrofia neuronal, la muerte neuronal y la disminución de la neurogénesis en algunas áreas cerebrales. También se han observado cambios funcionales y estructurales en las sinapsis asociados al estrés.

Presentación Clínica

• Síntomas emocionales: Disminución de la capacidad para experimentar placer, pérdida de interés, tristeza, pesimismo, llanto, desesperanza, ansiedad (90% de los pacientes), culpabilidad y síntomas psicóticos (alucinaciones, delirios).
• Síntomas físicos: Fatiga, dolor (especialmente cefalea), alteración del sueño, cambios en el apetito, pérdida del interés sexual y molestias gastrointestinales y cardiovasculares (palpitaciones).
• Síntomas intelectuales o cognitivos: Disminución de la concentración, retraso en el pensamiento, mala memoria, confusión e indecisión.
• Trastornos psicomotores: Retardo psicomotor (movimientos lentos, pensamiento y habla lentos) o agitación psicomotora.

Diagnóstico

• El trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o más episodios depresivos mayores, según el DSM-5. Cinco o más de los siguientes síntomas deben estar presentes casi todos los días durante 2 semanas y causar malestar o deterioro significativo (el estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés debe estar presente en adultos):
  • Estado de ánimo deprimido
  • Disminución del interés o placer
  • Cambios en el peso
  • Insomnio o hipersomnia
  • Agitación o retraso psicomotor
  • Fatiga
  • Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva
  • Disminución de la concentración o indecisión
  • Pensamientos de muerte, ideación suicida, intento de suicidio o un plan para suicidarse

El episodio no debe atribuirse a los efectos de una sustancia o condición médica. No debe haber antecedentes de episodios maníacos o hipomaníacos, a menos que fueran inducidos por una sustancia o condición médica.

• El diagnóstico requiere una revisión de medicamentos, examen físico, examen del estado mental, hemograma completo, pruebas de función tiroidea y electrolitos.
• Muchas enfermedades crónicas, el abuso de sustancias y los trastornos de dependencia se asocian con la depresión. Los medicamentos asociados incluyen antihipertensivos, anticonceptivos orales, isotretinoína, interferón β1a y otros.

Objetivos del Tratamiento

Los objetivos son reducir los síntomas, minimizar los efectos adversos, asegurar la adherencia al tratamiento, facilitar el retorno al funcionamiento previo y prevenir nuevos episodios.

Terapia No Farmacológica

• Psicoterapia: Puede ser una terapia de primera línea para episodios depresivos leves o moderados. Su eficacia y la de los antidepresivos se consideran aditivas. No se recomienda como único tratamiento para la depresión grave o psicótica. En la depresión no crónica sin complicaciones, el tratamiento combinado puede no proporcionar una ventaja adicional. La terapia cognitiva, la terapia conductual y la psicoterapia interpersonal parecen ser igual de eficaces.
• Terapia electroconvulsiva (TEC): Tratamiento seguro y eficaz para la depresión grave. Se considera cuando se necesita una respuesta rápida, los riesgos de otros tratamientos superan los beneficios, hay antecedentes de mala respuesta a los fármacos o el paciente prefiere la TEC. Se ha descrito una respuesta rápida (10-14 días).
• Estimulación magnética transcraneal repetitiva: Ha demostrado eficacia y no requiere anestesia, a diferencia de la TEC.

Clasificación de los Antidepresivos

• Inhibidores de la MAO
• Antidepresivos heterocíclicos (tricíclicos)
• Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT:
  • Inhibidores de la recaptación de 5-HT y noradrenalina: Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina
  • Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina: Reboxetina
• Antidepresivos atípicos:
  • Inhibidores de la recaptación de 5-HT y antagonistas de 5-HT2A: Trazodona
  • Bloqueantes α2 adrenérgicos: Mirtazapina, Mianserina
  • Inhibidores de la recaptación de dopamina: Bupropión
  • Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: Gepirona
  • Agonistas de MT1 y MT2 de la melatonina, antagonistas de 5-HT2C: Agomelatina
• Hypericum perforatum: Hierba de San Juan (hiperforina)

Características Generales de los Antidepresivos

Todos los antidepresivos tardan al menos 2 semanas en producir un efecto beneficioso, aunque sus efectos farmacológicos son inmediatos. Esto sugiere que los cambios adaptativos secundarios son importantes. El cambio más constante es la regulación negativa de los receptores adrenérgicos β y α2, así como los receptores 5-HT2. No está claro cómo se relaciona esto con el efecto terapéutico.

• La mayoría se metabolizan en el hígado mediante el sistema del citocromo P450.
• Sus concentraciones aumentan en la edad avanzada.
• Su liposolubilidad favorece el paso por la barrera hematoencefálica.
• La mayoría de los nuevos antidepresivos se unen en un 90% a las proteínas plasmáticas, aunque las interacciones por desplazamiento son raras.
• La menor lipofilia de sus metabolitos facilita su eliminación.

Ventajas de los Nuevos Antidepresivos (Atípicos)

• Muchos requieren una única dosis diaria.
• Su mayor especificidad por los receptores aumenta su tolerancia.
• La mayoría tienen menor cardiotoxicidad.
• La sobredosis se asocia a un menor riesgo de muerte.

Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

• Se relacionan químicamente con las fenotiacinas y algunos tienen acciones bloqueadoras de receptores similares.
• Los fármacos de referencia son imipramina, amitriptilina y clomipramina.
• Ampliamente utilizados.
• La mayoría tienen una acción prolongada y se convierten en metabolitos activos.
• Efectos secundarios importantes: sedación (bloqueo H1), hipotensión postural (bloqueo α-adrenérgico), boca seca, visión borrosa, estreñimiento (bloqueo muscarínico), manía y convulsiones (ocasionalmente).
• Peligrosos en sobredosis aguda: confusión, manía, arritmias cardíacas.
• Posibilidad de interacción con otros fármacos (alcohol, anestésicos, hipotensores, AINE). No deben administrarse con IMAO.

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS)

• Fármacos comercializados: fluoxetina (Prozac), fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram.
• Eficacia y tiempo de acción similares a los ATC.
• Menor toxicidad aguda que los IMAO o ATC, menor riesgo de sobredosis.
• Efectos secundarios: náuseas, insomnio, disfunción sexual.
• Riesgo de interacciones medicamentosas por su efecto inhibidor enzimático.
• No interactúan con alimentos, pero si se administran con un IMAO, pueden producir una «reacción de serotonina» peligrosa (hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular).
• Son los antidepresivos más prescritos. También se utilizan en otras indicaciones psiquiátricas (trastorno obsesivo-compulsivo).

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)

Clasificación

• Inhibidores irreversibles no selectivos: Fenelcina, Iproniazida, Tranilcipromina
• Inhibidores reversibles de la MAO tipo A: Moclobemida, Toloxatona
• Se han ido sustituyendo por los ATC debido a las interacciones y dudas sobre su eficacia, pero se están volviendo a utilizar.
• Acción prolongada (semanas) debido a la inhibición irreversible de la MAO. La acción de la moclobemida es corta.
• Efectos secundarios principales: hipotensión postural (bloqueo simpático), efectos similares a la atropina (como ATC), aumento de peso, estimulación del SNC y, a veces, convulsiones.
• Pueden producir una respuesta hipertensiva grave a los alimentos con tiramina («reacción del queso»). No deben administrarse con ATC o ISRS. Esto no ocurre con la moclobemida.
• Interactúan con la petidina y producen hiperpirexia e hipotensión.

Antidepresivos Atípicos

• Grupo heterogéneo: maprotilina, venlafaxina, trazodona, nefazodona, mianserina, bupropión.
• No tienen un mecanismo de acción común. Algunos son bloqueadores débiles de la recaptación de monoaminas, otros (p. ej., bupropión) actúan por mecanismos desconocidos.
• El retraso en la respuesta terapéutica es similar al de los ATC e IMAO. La venlafaxina puede actuar rápidamente.
• La mayoría tienen una acción corta.
• Los efectos indeseados y la toxicidad aguda varían, pero suelen ser menores que con los ATC.

Efecto de los Antidepresivos en Otras Alteraciones Psiquiátricas

• Trastornos de ansiedad
• Trastorno disfórico premenstrual
• Trastornos de la conducta alimentaria
• Trastorno por déficit de atención con hiperactividad
• Dependencia del tabaco
• Narcolepsia

Tratamiento de los Trastornos Afectivos Bipolares

El TABP se trata con estabilizadores del estado de ánimo, a veces combinados con antidepresivos o antipsicóticos. Los estabilizadores del estado de ánimo son el litio, la carbamazepina y el valproato.

Litio

• Ion inorgánico administrado por vía oral como carbonato de litio.
• Mecanismo de acción desconocido. Posibilidades bioquímicas:
  • Interferencia con la formación de IP3
  • Interferencia con la formación de AMPc
• Efectos sobre los sistemas de neurotransmisores numerosos y complejos.
• Controla la manía y la depresión. Se utiliza principalmente como profiláctico en la depresión bipolar.

Sales de Litio

• Semivida plasmática larga y margen terapéutico estrecho. Los efectos secundarios son frecuentes y es esencial monitorizar la concentración plasmática.
• Principales efectos indeseados: náuseas, polidipsia, poliuria, hipotiroidismo, temblor, astenia, confusión mental, teratogénesis. La sobredosis aguda produce confusión, convulsiones y arritmias cardíacas.
• Los diuréticos aumentan sus efectos.
• Otros estabilizadores del humor son la carbamazepina y el valproato.

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