Validación de Procesos de Fabricación y Desarrollo de Vacunas

Control y Validación

Control: se usa para comprobar que las cosas se hicieron bien.

Controlar: establecer un sistema que permita comparar los resultados obtenidos con los esperados.

Validación: Evidencia documentada que demuestre que se tiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad.

Paradigma de Evaluación según FDA

Es la colección y evaluación de datos que establecen con evidencia que el proceso genera productos de calidad consistentemente. Se divide en 3 etapas: diseño, calificación y verificación continua del proceso.

  1. Comprensión
  2. Diseño
  3. Calificación
  4. Manufactura
  5. Monitoreo y mejora

Juran: Diseño, control y mejora

Plan Maestro para el Proceso

Política de validación, organización, sujetos, documentación, calificación, planeación, CC, métodos analíticos. Debe indicar: vigencia, alcance, objetivos, mantenimiento.

Validación de Procesos de Fabricación

Debe completarse antes de la distribución y venta. Se ejecuta el proceso completo para cada lote. Se requiere un mínimo de 3 corridas con resultados satisfactorios para validar el proceso.

Tipos de Validación

Validación prospectiva: Realizada antes de comercializar con un reto con el peor caso.

Validación retrospectiva: Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo, pero no se ha validado de conformidad.

Validación concurrente: Simultánea a la producción comercial. Puede autorizarse cuando hay escasez o urgencia del producto.

Calificación de Diseño (CD, DQ)

Indicar la capacidad o diseño que se requerirá, espacio, accesos.

Calificación de Instalación (CI, IQ)

Verificar infraestructura y suministros. (localización de manuales, servicios, conexiones).

Calificación de Operación (CO, OQ)

Provee información con pruebas de que todos los componentes del sistema, instrumento o equipo funcionan según lo especificado.

Calificación de Funcionalidad (CF, PQ)

Se comprueba que el equipo cumpla con el fin para el que fue diseñado siendo ésta una comprobación de consistencia a largo plazo.

Sistemas: Se les realizan DQ, IQ, OQ y PQ. Equipos importantes: DQ, IQ, OQ y PQ. Instrumentos y equipos pequeños: DQ, IQ, OQ.

Pruebas de Aceptación

FAT (Factory Acceptance Test): Pruebas de aceptación en fábrica.

SAT (Site Acceptance Test): Pruebas de aceptación en el sitio donde se va a instalar.

Defectos y Desviaciones

DEFECTO: Incumplimiento a un requisito establecido asociado al uso previsto.

Fuera de especificación – Out of specification (OOS): Resultados analíticos que salen de los límites especificados.

Fuera de tendencia – Out of trend (OOT): Cambio significativo de los resultados analíticos logrados durante estudios de estabilidad.

DESVIACIÓN: Cuando pese al apego estricto a normas, en ciertas ocasiones el personal no cumple fielmente con lo indicado.

  • Menor: no afecta la calidad de la materia prima.
  • Mayor: afecta validación o especificación de calidad.
  • Crítica: afecta seguridad, eficacia, pureza, identidad.

REPORTE DE DESVIACIÓN (RD): Contiene investigación (RI), análisis de riesgo (AR), diagrama Ishikawa, CAPAs.

Esterilización

Tipos de Esterilización

Esterilización terminal: El producto a granel se vierte en un envase primario y el producto envasado es el que se esteriliza.

Proceso aséptico: Cada componente (producto a granel, contenedor y sistema de cierre) se esterilizan por separado utilizando el método más apropiado.

Esterilidad: Es un atributo, que consiste en la ausencia de toda forma de vida.

Esterilización: El acto o proceso que destruye o elimina todos los microorganismos viables.

  • Métodos físicos: Calor Húmedo y seco, Radiaciones, Filtración, rayos de electrones.
  • Métodos químicos: Óxido de Etileno, Peróxido de Hidrógeno (plasma, fase acuosa).

Calor seco: usado para esterilizar material que resiste altas temperaturas (>140°C).

Radiaciones: Típicamente se utilizan rayos gamma. Como fuente de radiación se ocupa 60Co, 137Cs.

Filtración: Separa a los microorganismos físicamente del producto.

El método de esterilización recomendado es la autoclave a 121°C por 15 min.

El método recomendable es calor seco a 160°C por 120 minutos.

Fases de Esterilización por Calor Húmedo

  • Fase de acondicionamiento: El objetivo de esta fase es saturar la cámara con el agente esterilizante.
  • Fase de exposición: Se somete los materiales a condiciones que eliminan los microorganismos.
  • Fase de enfriamiento y secado: Eliminación del agente esterilizante. (pasivo, con agua a 80°C o aire).

Muerte microbiana: la probabilidad de sobrevivencia está determinada por número y tipo de microorganismos así como microambiente. El punto de se conoce como valor 10-6 SAL, (Sterility/Safety Assurance Level, nivel de aseguramiento de esterilidad). Se debe validar posteriormente la esterilización.

  • Método de “Overkill” (sobremuerte). Aplica cuando los materiales son resistentes al proceso de esterilización. F = D(logN0-logN).
  • Método de la biocarga (producto – específico). Aplica cuando los materiales son sensibles al proceso de esterilización.

Calificación de Autoclaves

Se incluye diseño, instalación, desempeño (distribución del calor, estudios de mapeo, estudios de penetración del calor, reto microbiano).

Patrón de carga: Es la geometría con la que se introduce el material por esterilizar en el equipo; debe ser siempre la misma.

Indicadores: el cambio de color en las tiras indica que se sometió el producto al agente esterilizante.

Integradores fisicoquímicos: son bandas que nos dan una idea de cuánto tiempo se estuvo esterilizando el material.

Vacunas

VACUNA: Producto que contiene un elemento que induce una respuesta inmune (de memoria) protectora contra un agente infeccioso.

  • Clásicas: atenuadas, inactivadas, sub-unitarias. Las dos últimas requieren adyuvante.
  • Nuevas: Proteínas recombinantes, RNA, DNA, fantasmas bacterianos.
  • Vacuna unitaria: BCG (M. bovis), se atenúa por pases sucesivos en medios de cultivo.
  • Vacuna sub-unitaria: Hepatitis B recombinante.
  • Vacuna atenuada: Tuberculosis, Polio, Sarampión, Rubeola, Parotiditis y varicela.
  • Vacuna inactivada: Tifoidea, cólera, Polio tipo Salk, Hepatitis A, Rabia.

Conjugación: proceso de unir el polisacárido a una proteína acarreadora (toxina diftérica o tetánica) que el Sistema Inmune ya reconoce para generar la respuesta inmune.

Combinación: Vacuna con elementos de distintos patógenos. Muchas vacunas se combinan para hacer más sencilla y menos costosa la aplicación.

Desarrollo de Vacunas

  1. Etapa 1. Investigación básica.
  2. Etapa 2. Desarrollo de producto.
  3. Etapa 3. Desarrollo clínico.

Estudios Clínicos

Estudio Clínico: investigación que se realice en seres humanos con intención de descubrir o verificar los efectos, farmacológicos y/o cualquier otro efecto farmacodinámico de productos en investigación.

  • Tratamiento: Nuevos agentes terapéuticos, nuevas combinaciones de medicamentos, nuevas terapias.
  • Prevención: Mejores formas de prevenir una enfermedad en personas que nunca la han tenido, o de prevenir el retorno.
  • Diagnóstico: Para encontrar mejores pruebas o procedimientos para detectar una enfermedad o condición.
  • Calidad de vida (o de Cuidado paliativo): exploran maneras de mejorar el confort de pacientes con enfermedades crónicas.

Farmacocinética: Rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo: liberación del principio activo, absorción y distribución, metabolismo y excreción.

Farmacodinámica: estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco.

Fases de los Estudios Clínicos

Fase 0 o preclínica: in vitro y con uso de animales. Estudios de toxicidad y establecimiento del índice terapéutico.

Fase I: Seguridad en voluntarios sanos (10-100 pacientes).

Fase II (100-300 pacientes), y Fase III (cientos a miles de pacientes): Eficacia y seguridad, estableciendo la relación eficacia-toxicidad.

Aprobación por administraciones públicas correspondientes.

Fase IV: Ocurre después de la aprobación (estudios postcomercialización): Es una valoración de la seguridad en las condiciones habituales de uso.

Diseño de protocolo de EC: definir objetivos, variables, criterios de inclusión y exclusión, tamaño de muestra, proceso de aleatorización, asignación de pacientes.

Farmacovigilancia

Farmacovigilancia: ciencia y actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos.

Sistema general de farmacovigilancia: Programa de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas.

Medidas ante efectos adversos no reportados en la ficha técnica: Modificación de la ficha técnica, vigilancia especial, restricción de su uso, retiro del medicamento.

Señales o alertas: Sugieren relación con una reacción adversa inesperada. Se requieren ≥ 3 notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una señal.

¿Quién puede notificar? (farmacovigilancia: SSA, médicos, paciente, ONGs, compañías farmacéuticas a la COFEPRIS (CNFV), OPS (PARF), OMS (Uppsala).

Bioética

Bioética: Parte de la ética aplicada que brinda los principios para la correcta conducta humana respecto a la vida. Comités de Ética en Investigación (CEI) se deben registrar ante COFEPRIS y se rigen por: Ley General de la Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, en materia de Prestación de Servicios de Atención Médica.

COFEPRIS: Que en toda investigación en la que el ser humano sea sujeto de investigación deberá prevalecer el criterio del respeto a su dignidad, la protección de sus derechos y bienestar sobre cualesquiera otros intereses de la ciencia y la sociedad.

Animal rule (FDA): Cuando la investigación en humanos no es ética o posible. Se comprende el mecanismo de patogenicidad. Se demuestra la reducción o prevención del daño por el producto.

Bioterio: Lugar físico donde se alojan, crían y utilizan animales de laboratorio que cuentan con una calidad genética y microbiológica definida. Tiene como misión satisfacer cualitativamente y cuantitativamente las necesidades de especies animales de la calidad requerida, garantizando el cumplimiento ético.

Animal de laboratorio: Cualquier tipo de ser vertebrado o invertebrado, se utilice que como instrumento de medida con fines científicos. Se clasifican en convencionales, libres de patógenos específicos (SPF), libre de gérmenes o axénicos, gnotobiotos.