Biotransformación de Fármacos y Toxicidad: Conceptos Clave y Ejemplos

Biotransformación de Fármacos y Toxicidad

Metabolitos y Biotransformaciones

Dados los siguientes metabolitos, indique las drogas originales, la reacción respectiva y el tipo de biotransformación:

Inducción e Inhibición Metabólica

En cuanto a inducción e inhibición metabólica, indique con una X lo correspondiente a cada uno de estos agentes:

Conjugación Glucurónica

¿Cuáles son los sustratos de la conjugación glucurónica? Indique sus respectivos metabolitos.

Enfermedad Profesional vs. Enfermedad de Trabajo

Características diferenciales entre una enfermedad profesional y una enfermedad de trabajo. Ejemplos.

Tipos de Toxicidad

En cuanto a toxicidad se refiere, indique tipo y características:

• Sedación por antihistamínicos: Toxicidad Funcional
• Alteración del equilibrio ácido-base: Toxicidad Bioquímica
• Alteración del nervio vestibular por estreptomicina: Toxicidad Estructural
• Cataratas por fenotiazinas: Toxicidad Estructural

Definiciones de Toxicidad

Complete la denominación correcta en cuanto a toxicidad se refiere:

• La concentración a la cual puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias, 5 días por semana, sin causar daños a la salud se denomina: Valor Umbral Límite (TLV)
• La concentración del tóxico o sus metabolitos en fluidos biológicos: Valor Límite Biológico (BLV)
• Una reacción cualitativamente diferente a la esperada: Idiosincrasia
• Una reacción similar exagerada con respecto a la esperada: Intolerancia

Potencial de Toxicidad

A la inversa del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto se le denomina: Potencial de Toxicidad (PT) = -Log T

PT = -LOG T        LOG (2×10^-4) = 3,17.

Modificaciones Estructurales y Toxicidad

Dadas las modificaciones estructurales, indique con una X la variación de la toxicidad.

Tipos de Anoxia

Dados los siguientes agentes, indique el tipo de anoxia y por qué se produce:

Lesiones Fisiopatológicas y Toxodinamia

Indique las lesiones fisiopatológicas y la toxodinamia de los agentes:

Modelo 2

Biotransformaciones y Metabolitos

En cuanto a biotransformaciones se refiere y dados los tipos de biotransformaciones, indique los metabolitos correspondientes:

• Fenacetina → Paracetamol: Más analgésico, menos tóxico
• Fenacetina → Para-fenetidina: Más tóxico
• Fenilbutazona → Oxifenilbutazona: Más activo
• Etilenglicol → Ácido oxálico: Más tóxico

Conceptos Clave

Elija la respuesta correcta:

• La absorción es favorecida cuando el compuesto es: Menos ionizado
• Las reacciones de hidrólisis forman compuestos: Más activos
• La excreción es disminuida cuando el producto es: Más liposoluble
• La reacción de conjugación conduce a productos: Más polares

Reacciones de Biotransformación

Dados los siguientes tóxicos, indique la reacción de biotransformación y su metabolito correspondiente:

Tipos de Inductores

Indique los tres tipos de inductores y la diferencia en cuanto al desarrollo de su actividad:

Manifestaciones Tóxicas

Cómo explicaría usted las siguientes manifestaciones tóxicas, con dosis terapéutica respectiva:

• Porfiria hepática con barbitúricos: Exceso de producción de la enzima sintetasa del ácido delta-aminolevulínico (ALA sintetasa). Enzima precursora de porfirinas que lesiona el hígado.
• Necrosis con peróxidos: Deficiencia de catalasas. Las catalasas catalizan la degradación del peróxido de hidrógeno (agua oxigenada).
• Polineuritis con isoniazida: Deficiencia de N-acetiltransferasa. Es necesaria para acetilar la isoniazida en el tratamiento de tuberculosis, pero al no eliminarse, dura mucho tiempo en el organismo y provoca la polineuritis.
• Anemia hemolítica por aspirina: Deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El NADPH reducido, genera energía en la reacción de transformación de glucosa en gluconato, factor reductor en el glóbulo rojo de sustancias oxidantes. Si la fracción oxidante permanece mucho tiempo, el glóbulo rojo se destruye.

Conceptos Clave

Subraye la respuesta correcta:

• El objetivo de la conjugación sulfúrica es formar compuestos: Más polares
• Las reacciones de reducción, generalmente conducen a compuestos: Más activos
• Las reacciones de hidrólisis generalmente conducen a formar compuestos: Más activos
• Las reacciones de conjugación glucurónica conducen a la formación de compuestos: Menos liposolubles

Biotoxificación

Explique mediante reacciones, indicando nombres químicos, la biotoxificación:

Citocromo P450

Explique mediante reacciones, el mecanismo de reacción e indique el papel del citocromo P450.

El papel fundamental del citocromo P450 es activar el oxígeno molecular para que, una vez activado, pueda ser introducido en el sustrato y así oxidarlo para formar el sustrato oxidado. El citocromo P450 tiene un Fe⁺³ que necesita ser reducido a Fe⁺² con el NADPH actuando como dador de hidrógeno.

Modelo 3

Alteraciones Enzimáticas y Toxicidad

Dadas las siguientes alteraciones enzimáticas, indique las reacciones tóxicas producidas y los respectivos agentes responsables:

Reacciones de Biotransformación

Dados los siguientes tóxicos, indique la reacción de biotransformación y su metabolito correspondiente:

Características de las Enzimas Metabolizantes

Explique las características de las enzimas metabolizantes de las drogas:

• Versatilidad: Variedad de reacciones químicas que pueden catalizar, más que su adaptabilidad a las estructuras moleculares particulares de los sustratos exógenos y endógenos que puedan transformar.
• Inductibilidad: Su producción celular puede ser activada por numerosos factores y en particular por las drogas sobre las cuales se manifiesta su actividad.

Toxicidad Funcional

¿Qué es toxicidad funcional? Dé un ejemplo.

Es cualquier acción perjudicial no buscada y que aparece a dosis empleadas normalmente por el hombre para el tratamiento, profilaxis o diagnóstico de las enfermedades. Ejemplo: Atropina (anticolinérgico) produce resequedad en la boca, retención urinaria, midriasis, taquicardia.

Interacción de Mezclas

La DL₅₀ experimental de una mezcla es de 14 mg/kg y la dosis pronosticada es de 54 mg/kg de peso. Calcule la interacción de la mezcla e indique el tipo.

IM = DL₅₀ pronosticada / DL₅₀ experimental = 54 mg/kg / 14 mg/kg = 3.85

El tipo de interacción es sinergismo, ya que el índice de interacción (IM) es mayor que 1.

Importancia de la Evaluación de Interacciones

¿Cuál es la importancia de la evaluación del potencial de interacción?

Es importante evaluar el potencial de interacción a fin de evaluar a su vez los riesgos al medio ambiente como a los sistemas biológicos.

Definición de BLV

Defina BLV.

Valores Límites Biológicos (BLV): Son parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico en un ser vivo.

Mecanismos de Inducción

Indique 2 mecanismos de acción de los inductores:

• Aumenta el REL (retículo endoplasmático liso)
• Aumenta la producción del citocromo P450
• Aumenta la producción del citocromo b5
• Aumenta la síntesis de enzimas: conjugasas, reductasas y esterasas
• Modificación de la estructura del tejido hepático

Toxicidad Selectiva vs. No Selectiva

De acuerdo a su conocimiento, dé dos ejemplos de tóxico selectivo y 2 de tóxico no selectivo:

• Selectivos: Paracetamol (a nivel del hígado); hexano (a nivel del sistema nervioso periférico)
• No selectivos: Corrosivos, irritantes, cancerígenos

Teoría de Kirby

En cuanto a cancerogénesis se refiere, enuncie la teoría de Kirby.

Los carcinógenos pueden actuar interfiriendo en la síntesis de los ácidos nucleicos o alterando su estructura celular.

Leyes de la Toxodinamia

En cuanto a las leyes de la toxodinamia, complete con la respuesta correcta:

• La toxicidad de los hidrocarburos está en proporción directa a su peso molecular: Ley de Richet
• Una molécula que contiene un ión tóxico es tanto más tóxica mientras mayor sea su constante de disociación: Ley de Loeb
• En qué casos son importantes las faneras como muestras toxicológicas: Intoxicaciones Crónicas

Tipos de Anoxia

Complete con el mecanismo de acción correcto: A qué se deben las siguientes anoxias y dé un ejemplo de cada una.

• Anoxia por éxtasis: Disminución del flujo sanguíneo cerebral por vasoconstricción. Ejemplo: Intoxicación por éxtasis (MDMA).
• Anoxia anóxica: Falta de oxígeno en el organismo, resulta de una deficiente oxigenación de la sangre, se debe a: insuficiencia respiratoria, patología pulmonar, cardiopatía congénita, etc. Ejemplos: Trabajadores de alcantarillas, cavas de fermentación.

Tumores

En cuanto a tumores se refiere, complete con la respuesta correcta:

• Tumor maligno en tejido glandular: Adenocarcinoma
• Tumor maligno en tejido epitelial: Carcinoma
• Tumor benigno en tejido óseo: Osteoma
• Tumor benigno en tejidos cartilaginosos: Condroma

Características de Tumores

Indique 2 características de un tumor maligno:

• Su crecimiento es rápido, infiltrativo e invasivo
• Dan metástasis
• Pueden ser transplantables
• No están encapsulados

Indique 2 características de un tumor benigno:

• Su crecimiento es lento y compresivo
• No dan metástasis
• Generalmente no transplantables
• No hay invasión vascular

Potencial de Toxicidad

Diga qué es potencial de toxicidad. Fórmula.

Es el inverso del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto. Fórmula = pT = – log T

Lesiones Fisiopatológicas y Agentes Tóxicos

Dadas las siguientes alteraciones fisiopatológicas, indique los tóxicos responsables:

Siglas en Toxicidad

En cuanto a expresiones de toxicidad se refiere, indique el significado de las siguientes siglas:

• IBE: Índices Biológicos de Exposición
• ICA: Índices de Calidad Ambiental
• BLV: Valores Límites Biológicos
• MAC: Máxima Concentración Admisible

Definición de TLV

Defina TLV.

El Valor Umbral Límite (TLV) son los niveles permisibles de agentes químicos y físicos en el ambiente laboral. Es la concentración media a la cual puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias, 5 días a la semana, sin sufrir ningún daño para la salud o ningún efecto adverso.

Teorías de Cancerogénesis

En cuanto a cancerogénesis se refiere, enuncie las teorías:

• Storker: Los virus pueden causar tumores, incorporando sus ácidos nucleicos u otros constituyentes genéticos en el equipo genético de la célula.
• Kirby: (o de la mutación nuclear) los carcinógenos pueden actuar interfiriendo en la síntesis de ácidos nucleicos o alterando su estructura celular.

Reacción del Hidrato de Cloral

Reacción del Hidrato de Cloral:

Cl₃CCHO · H₂O + NADH + H⁺ → Cl₃CH₂OH + NAD⁺ + H₂O

Metilación

¿En cuál amina se lleva a cabo la reacción de metilación y cómo se activa?

En esta reacción intervienen el grupo metilo y la enzima metiltransferasa. La O-metiltransferasa interviene en reacciones en las que el grupo metilo se incorpora en un oxígeno. Se realiza a expensas de aminoácidos esenciales con grupos metilo fácilmente donables, en presencia de metionina, la cual debe ser activada en presencia de ATP para formar S-adenosil metionina. La reacción es catalizada por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) para formar metabolitos más estables.

Conjugación Acética

¿Cuáles son los sustratos de la conjugación acética? Dé un ejemplo mediante reacciones y dé nombres químicos respectivos.

Son catalizadas por las acetilasas o acetiltransferasas. La acetil CoA es un donante del radical acetato, de esta reacción se producen amidas. La sufren las aminas alifáticas y alicíclicas.

Objetivo: Biodetoxificación. Formar productos inactivos, menos tóxicos, poco solubles.

Mecanismos de Inducción

Indique los diferentes mecanismos de la inducción:

• Aumenta el REL (retículo endoplasmático liso)
• Aumenta la producción del citocromo P450
• Aumenta la producción del citocromo b5
• Aumenta la síntesis de enzimas: conjugasas, reductasas y esterasas
• Modificación de la estructura del tejido hepático

Potencial de Toxicidad

¿Qué es el potencial de toxicidad? Calcule el potencial de toxicidad de una sustancia, sabiendo que su dosis molar es igual a 200 mg. Utilizando la formula.

•La concentración a la que puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias, 5 días por semana sin causar daños a la salud se denomina: TLV

•La concentración del toxico o sus metabolitos en fluidos biológicos: IBE

•Una reacción cualitativamente diferente a la  esperada: IdeosincraciA

•Una reacción similar  exagerada con respecto a la esperada: Intolerancia 

Dada las modificaciones estructurales indique la variación de la toxicidad:

DIFERENCIAS ENTRE LO SIGUIENTES TIPOS DE INDUCTORES