Biotransformación y Toxicidad: Mecanismos y Efectos
- Indique mediante reacciones: nombre químico y tipo de biotransformación del prontosil.
–Tipo de biotransformación: Bioactivación I
– Tipo: azoreductasa %IMAGE_1%
2. Explique mediante reacciones, indicando nombres químicos, la biotoxificación del:
Acetaminofén. %IMAGE_2%
Intermediario tóxico imina NAPQI
N-acetil-benzoquinoneimina
Explique mediante reacciones la biotransformación del Paratión. (indicar nombre químico).
– Es una reacción de desulfuración oxidativa, no sintética.
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Reacción de la acetilcolina y metabolitos
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Los metabolitos de la hidrolisis de la acetilcolina son la colina y el ácido acético. Los sustratos son la acetilcolina y el agua. La enzima que interviene es la acetilcolinesterasa.
La reacción química producida en este proceso es:
En la 1ª etapa de la reacción, el resto de SER del centro activo de la acetilcolinesterasa reacciona con la acetilcolina, generándose un intermedio acetil-enzima y la liberación de la colina.
Paso 1: Acetilcolina + enzima (Acetilcolinesterasa) ——> Colina + Acetilcolinesterasa acetilada
En la 2ª etapa de la reacción se produce la hidrólisis de la acetil-enzima, regenerándose la acetilcolinesterasa y liberándose el acetato.
Paso 2: Acetilcolinesterasa acetilada + H2O ——> Acetilcolinesterasa + ácido acético
Metabolismo de la acetilcolina
El metabolismo de la acetilcolina en las sinapsis colinérgicas consiste en su síntesis a partir de acetato y colina en una reacción catalizada por la colina-acetil-transferasa (ChAT), la cual se realiza dentro de las terminaciones presinápticas. Después de su liberación a la hendidura sináptica y de que haya realizado su función unida a sus receptores, la acetilcolina se hidroliza en una reacción
Señale tipo de biotransformación y metabolito que se forma de:
Prontosil: Azoreductasa, bioactivación I %IMAGE_6%
Paratión: Desulfuración oxidativa, biotoxificación
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Explique mediante reacciones, el mecanismo de acción e indique el papel del citocromo P450.
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El papel fundamental es activar el oxígeno molecular para que, una vez activado, pueda ser introducido en el sustrato y así oxidarlo para formar sustrato oxidado. El citocromo P450 tiene un Fe+3 que necesita ser reducido a Fe+2 con el NADPH actuando como dador de hidrógeno.
¿Cuáles son los sustratos de la conjugación acética de un ejemplo mediante reacciones y de nombres químicos respectivos?
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Los sustratos de la conjugación acética son las aminas alifáticas o aromáticas. Estas son catalizadas por la acetil-transferasa. La acetil CoA es un donante del radical acetato y es necesaria para realizar la conjugación; de esta reacción se producen las amidas.
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- Dados los siguientes metabolitos, indique las drogas originales, la reacción respectiva y el tipo de biotransformación.
Metabolito | Producto Original | Reacción Química | Biotransformación |
Ácido Hipúrico | Ácido Benzoico | Conjugación Glicocolica | |
Morfina | Codeína | Oxidación, o-desalquilación | Bioactivación II |
Isoniazida | Iproniazida | Bioactivación II | |
Ácido oxálico | Etilenglicol | Biotoxificación |
Dados los siguientes tóxicos, indique la reacción de biotransformación y su metabolito correspondiente:
Tóxico | Reacción Química | Metabolito | Biotransformación |
Fenil | Ácido Fenilsulfúrico | Biodetoxificación | |
Malathion | Oxidación | Malaxon | Biotoxificación |
Fenol | Conjugación | Ácido Fenilsulfúrico | Biodetoxificación |
Anfetamina | Desaminación- oxidación | Fenilacetona | |
Anilina | Oxidación, glucuronación Hidroxilación aromática, | P-aminofenol Acetanilida | Bioactivación I Bioinactivación |
Fenilbutazona | Oxidación | Oxifenbutazona | Bioactivación I |
Ácido Cianhídrico | Conjugación tiólica | Ácido pirúvico o fórmico | II |
Dados los siguientes metabolitos, indique cuáles son las drogas originales:
Metabolito | Producto Original |
Parafenetidina | Fenacetina |
Malaoxon | Malathion |
Hidratos de Cloral | Tricloroetanol |
Tiocianato de Sodio | Hiposulfito de sodio |
Trietílico de Plomo | Tetraetilo de Plomo |
Ácido Fórmico | Metanol |
Ácido Oxálico | Etilenglicol |
Isoniacida | Iproniacida |
Explique las reacciones químicas que se llevan a cabo en las siguientes biotransformaciones:
Tóxico | Reacción Química | Metabolito |
Anfetaminas | Deaminación oxidativa, oxidación microsómica | Fenilacetona |
Mefobarbital | Desulfonación- oxidación microsómica Oxidación | Fenobarbital Barbitúrico |
Hidrato de cloral | Alcohol deshidrogenasa | Tricloroetanol |
Prontosil | Azoreducción | Sulfanilamida |
Fenol | Conjugación | Ácido Fenilsulfúrico |
Malathion | Oxidación | Malaoxon |
Anilina | Glucuronación | Paraaminofenol Acetanilida |
- En cuanto a las biotransformaciones. Dados los siguientes productos, indique el metabolito y el tipo de biotransformación.
Producto | Metabolito | Biotransformación | Reacción |
Fenilbutazona | Oxifenbutazona | Bioactivación I | Oxidación |
Fenacetina | Paracetamol Parafenetidina | Bioactivación I Biotoxificación | |
Prontosil | Sulfanilamida | Bioactivación I | Azorreductasa |
Imipramina | Norimipramina | Bioactivación I | |
Iproniazida | Isoniazida | Bioactivación II | |
Codeína | Morfina | Bioactivación II | Oxidación |
Metanol o Alcohol metílico | Formol o Ácido fórmico | Biotoxificación | oxi. Del ROH metílico |
Etilenglicol | Ácido oxálico | Biotoxificación | |
Paratión | Paraoxón | Biotoxificación | Desulfuración oxidativa |
Ác. Ascórbico | Ác. Deshidroascórbico | Bioinactivación | |
Fenobarbital | Derivados conjugados | Bioinactivación | Oxi. microsómica |
Fenol | Ác. Fenilsulfúrico | Biodetoxificación | Conjugación |
En cuanto a inducción e inhibición metabólica, indique con una “x” lo correspondiente a cada uno de estos agentes:
Agentes
Inhibidor
Inductor
Fenobarbital
X
Meprobamato
X
Proadifen
X
Solanina
X
Ácido Malónico
X
Difenilhidantoina
X
Glutehimida
X
Fenilhidantoina
Hepromato
X
Antabuse
X
DDT
X
Clorpromazina
X
Carbutamida
X
Testosterona
X
Clordiazepóxido
X
Alcohol
X
X
Aspirina
0
Anfetaminas
0
Fenilbutazona
X
Halotano
X
Clordano
X
Dieldrin
X
Barbitúricos
X
P-metadiona
X
Tolbutamida
X
Aminopirina
X
Alopurinol
X
Pirazol
X
Procaina
X
Ácido Succinico
X
Salanina
X
Cumarinico
X
Aspurco
X
En cuanto a toxicidad se refiere indique tipos y características. Complete.
– Sedación por antihistamínicos: toxicidad funcional
– Alteración equilibrio ácido-base: toxicidad bioquímica
– Alteración vestibular por estreptomicina: toxicidad estructural
– Cataratas por fenotiacinas: toxicidad estructural
– Sequedad en la boca: toxicidad funcional.
– Cambio de equilibrio ácido/base por aspirina: toxicidad bioquímica.
– Retención urinaria por atropina: toxicidad funcional.
– Un cambio real en el tejido: toxicidad estructural
A qué se debe la toxicidad funcional, ejemplos: son los efectos farmacológicos no necesarios para la acción deseada de la droga. Ejemplo: sedación por antihistamínicos, psicoestimulacion con iproniazida, alucinaciones con antiparkinsonianos.
Toxicidad bioquímica y ejemplo: son cambios que no demuestran signos evidentes de patologías orgánicas, pero que pueden detectarse por métodos químicos. Ejemplo: alteraciones del equilibrio ácido/base en las intoxicaciones por aspirina siendo reversibles al suspender la droga.
- Dada las siguientes modificaciones estructurales indique la variación de la toxicidad y de un ejemplo de cada una.
Modificaciones | Toxicidad | Ejemplo | |
Insaturación | Aumenta | Ciclohexano a Benceno | |
Halogenación | Aumenta | Metano a cloroformo | |
Isómero Levógiros | Mayor actividad que dextrógiros y racémicos | ||
Posición orto | Distinta actividad (para y meta) | ||
Compuestos Simétricos | Más tóxicos que asimétricos | ||
Estero isómeros CIS | Más tóxicos que TRANS | ||
Oxidación de cetonas | Aumenta, poder sedante | ||
Ramificación | Aumenta, poder sedante |
- Dadas las modificaciones estructurales siguientes indique la variación de la toxicidad:
Modificación estructural | Disminuye | Aumenta |
Sustitución de H2 | X | |
Halogenación | X | |
Sustitución de Hidrógeno / Halógenos | X | |
Compuestos simétricos / Asimétricos. | X | |
Saturación | X | |
Insaturación | X | |
De insaturado a saturado | X | |
Isómeros levógiros/dextrógiros. | X | |
Oxidación amino/nitro derivado | X | |
Grupos nitro o amino. | X | |
Alcohol secundario/primario | X | |
Deshidrogenación a | X | |
Estero isómero TRANS a CIS | X |
- Diferencia entre un tumor benigno y tumor maligno.
Benigno | Maligno |
Rara vez es fatal | Sin tratamiento es fatal |
No hay efectos generales | Efectos generales profundos |
Crecimiento lento | Crecimiento rápido |
Están encapsulados | No están encapsulados |
Crecimiento progresivo | Crecimiento infiltrado o invasivo |
No hay destrucción de los tejidos | Hay destrucción de los tejidos |
No son comunes las necrosis ni las hemorragias | Son comunes |
No dan metástasis | Dan metástasis |
No hay invasión vascular | Invasión de vasos linfáticos y sanguíneos |
Generalmente no son trasplantables. | Pueden ser trasplantables |
- Clasificación de los tumores:
Tejido | Benigno | Maligno |
Epitelial plano | Papiloma | Carcinoma |
Tejido epitelial glandular | Adenoma | Adenosarcoma |
Conjuntivo | Fibroma | Fibrosarcoma |
Muscular liso | Liomioma | Liomiosarcoma |
Muscular estriado | Rabdomioma | Rabdomiosarcoma |
Teoría de Kirby o de la mutación nuclear: los carcinógenos pueden actuar interfiriendo la síntesis o alterando la estructura de los ácidos nucleicos.
Teoría de Storker: los virus pueden causar tumor incorporando sus ácidos nucleicos u otros constituyentes genéticos en el equipo genético de la célula.
Factores que modifican la toxicidad aguda:
Factores dependientes del sujeto
Factores dependientes de las condiciones de administración de las dosis del toxico.
Complete con la respuesta correcta:
– La conjugación tiocionica es una reacción de: bioinactivacion
– Conduce a las reacciones de hidrólisis: la biodetoxificacion
– Citocromo P450 es una enzima (hemoproteina) y actúa en las reacciones de oxidación como activador de oxigeno para poder ser introducido en la molécula del sustrato o droga.
-En las reacciones de glucorono conjugación, el acido glucoronico: es provisto del la oxidación de los hidratos de carbonose activa uridil difosfato (UDP) formando ácido uridin difosfato glucorónico (UDPG) el cual actúa como donante del acido glucoronico a los siguientes sustratos tales como alcoholes, fenoles aromáticos, ácidos carboxílicos (O-glucorónico), aminas aromáticas y drogas con función tioles. Los productos formados se denominan: glucuronidos.
– Las alteraciones que no demuestran signos evidentes de patología orgánica son: toxicidad bioquímica.
– En las reacciones de sulfuronica conjugación, es una reacción de detoxificacion, se realiza a expensas de los azufres que provienen de los aminoácidos azufrados (cisteína, cistina, metionina) sufren oxidación y se forman los respectivos sulfatos y estos son los que son cedidos a los sustratos que pueden ser alcoholes o fenoles (toxico caustico). El ácido sulfúrico para conjugarse necesita ser activado el sulfato, y para ser activado necesita del ATP (los otros eran con coenzimas, otros con UDPL),va a formar Esteres el (ADENOSIL-3 FOSFO-5-FOSFOSULFATO) y este completo va a donar el radical sulfato a su respetivo sustrato; ósea, en este caso el sulfato para activarse necesita del Adenosil trifosfato. (Son diferentes enzimas q catalizan las reacciones en este caso es la SULFUROTRANSFERASA).
El ácido glucorónico proviene de la oxidación de los hidratos de carbono, se une al uridil difosfato (UDP) formando ácido uridin difosfato glucorónico (UDPG) el cual actúa como donante del ácido glucorónico a los sustratos tales como: alcoholes, fenoles aromáticos, ácidos carboxílicos (O-glucorónico), aminas aromáticas y drogas con función tioles.
- En cuanto a variaciones metabólicas se refiere indique si es Verdadero o Falso.
– El hombre metaboliza el hexobarbital más lento que el ratón: Verdadero
– El ratón metaboliza el hexobarbital más rápido que los hombres: Verdadero.
– El ratón es más resistente al hexobarbital que el hombre: Verdadero
– El conejo es más resistente a la atropina que el hombre: Verdadero
– La hembra son más sensibles a los barbitúricos que los machos: Verdadero
– El macho es más sensible a los barbitúricos que la hembra: Falso
– Los machos son menos sensibles a los Barbitúricos que las hembras: Verdadero
– El hombre es más resistente a la acción de la procaina que el caballo: Verdadero
– El ratón es más resistente al Fenobarbital que el hombre: Verdadero
– El ratón metaboliza el Fenobarbital más rápido que el hombre: Verdadero
– La raza blanca es más sensible a los derivados aminados y nitrados que las razas negras y amarilla: Verdadero.
– El metanol NO se hidroliza siguiendo la vía de las catalasas: Verdadero.
– El Etilenglicol no se metaboliza siguiendo las vías de las catalasas: Verdadero.
– El metanol se metaboliza siguiendo las vías de las catalasas: Falso
Subraye las respuestas correctas:
– El objetivo de la glucorona- conjugación es formar compuestos: menos ionizables, menos liposolubles, mas polares, ninguna
– Las reacciones de oxidación conducen a formar compuestos: inactivos, más activos, menos tóxicos, ninguna.
– La conjugación tiocianica es una reacción de: biotoxificacion, bioinactivacion, bioactivacion.
– Las reacciones de hidrólisis conducen a: bioactivacion, biotoxificacion, ninguna, formar compuestos menos tóxicos
– La reacción de hidrólisis forma compuestos: más activos, menos tóxicos, menos activos, todos
– La reacción de conjugación conduce a productos: mas polares, mayor coeficiente de partición, menos polares.
– El objetivo de la biotransforcion es formar compuestos: mas liposolubles, mas polar, con altos coeficiente de partición, menos ionizable, inactivos o atóxicos, coeficiente de partición bajo, mas hidrosoluble.
– El objetivo de la biotransforcion es formar metabolitos: coeficiente de partición bajo,hidrosolubles, fácilmente ionizables para facilitar la excreción del producto, más polares.
– El objetivo de la conjugación sulfúrica forma compuestos: menos tóxicos o atóxicos, mas tóxicos, mas polares
– Las reacciones de reducción generalmente conducen a: compuestos menos tóxicos.
– Las reacciones de conjugación glisulfurica conducen a la formación de compuestos: menos liposolubles.
– La absorción es formada cuando el compuesto es: menos ionizado, menos liposolubles
– La excreción es disminuida cuando el producto es: menos ionizado, mas ionizado, menos liposoluble, más polar
– Las variaciones de la conjugación conducen a productos: menos polares, es mayor al coeficiente de partida
¿Qué es el Valor límite biológico BLV?
Es valor límite biológico. Son parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo. Sirve como criterio para valorar el grado de afectación del organismo.
¿Qué es Valor umbral limite TLV?
Es valor umbral límite. Concentración media a que puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias, 5 días por semana sin sufrir efecto adverso. Medida ponderada en el tiempo.
ICA y los valores: Es el índice de calidad ambiental. Se refiere a las características del medio ambiente para evaluar sus condiciones en relación con la salud de la població Se consideran 4 niveles:
- Admisible
- Alerta
- Alarma
- Peligro
Señale la acción toxica cutánea de:
– Hidróxido de sodio: escaras de aspecto jabonoso
– Talio: caída del cabello
– Cromo: ulceraciones neumocroticas
– Acido sulfúrico: escaras de color pardo rojizo o negruzco
Complete con la denominación correcta, en cuanto a toxicidad se refiere:
– La concentración a la cual puede estar expuesta un trabajador durante 8 horas diarias, 5 días por semana sin que le cause daño a la salud se denomina: valor umbral limite.
– La concentración del tóxico o sus metabolitos en fluidos o tejidos biológicos se denomina: valor límite biológico.
– Una reacción cualitativamente diferente a la esperada: idiosincrasia
– Una reacción similar exagerada con respecto a la esperada: intolerancia
–La concentración del tóxico debido a su metabolito se denomina: toxodinamia
Ley de Loeb: Una molécula que contiene un ión tóxico, es tanto más tóxico cuanto mayor es su constante de disociación.
Ley de Lazarev: La toxicidad de los hidrocarburos esta en proporción directa a su peso molecular.
Ley atómica de Rabuteau: Los metales son tanto más activos cuanto su peso atómico sea más elevado.
Ley térmica de Rabuteau: Los metales son tanto más activos cuanto que su calor específico sea más débil.
Ley de Richardson: La toxicidad de los alcoholes correspondería en función lineal al tamaño de sus respectivas moléculas.
Ley de Richel: la toxicidad de las sustancias volátiles es tanto mayor cuanto mayor sea su volatilidad.
Tolerancia:estado de resistencia del organismo a responder a determinadas dosis de drogas que lo llevan a aumentar las dosis para obtener la misma respuesta
Alergia: es una reacción provocada por un anfígeno que produce un anticuerpo generalmente son reacciones exageradas inducidas por un agente externo, no depende de la dosis.
Toxodinamia: es la interacción entre las moléculas del toxico y los receptores en el sistema biológico por el cual se produce el efecto. Es el mecanismo por el cual se produce la acción toxica.
Indique las lesiones fisiopatologicas y la toxodinamia de los siguientes agentes:
Agentes | Lesiones fisiopatologicas | Toxodinamia |
Acido sulfúrico | Escaras pardo rojizo o negruzca, se comen la piel | Por acción directa del toxico sobre la piel en forma aguada(lesión cutánea) |
Hidróxido de potasio | Escaras blancuzcas y edemas | Acción por cáusticos |
Acido nítrico | Escaras amarillentas | Acción xantoproteica |
Acido clorhídrico | Blanco a grisáceo |
Lesión que causa el hidróxido de sodio: A nivel gastrointestinal causa reblandecimiento o es cáustico. Escaras de aspecto jabonoso.
Lesión que causa el ácido nítrico: Destructor. Escaras de color pardo rojizo o negruzco.
Calcular el tipo de acción con el DL50 pronosticado y el DL50 experimental
Se divide la DL50 pronosticada entre la DL50 experimental. Si da mayor a 1, es sinérgica. Si da menor a 1, es antagónica.
¿Qué es el potencial de toxicidad? Calcule el potencial de toxicidad de una sustancia, sabiendo que su dosis molar es igual a 200 mg. Utilizando la formula.
Potencial de toxicidad: Termino propuesto por Luckey y Venugopal, Es la inversa del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto.
Pt à -LogT à Pt = -Log (2.10-4) = 3,70.
Complete con la respuesta correcta indicando nombre y formula respectiva:
A la inversa del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto, se denomina: potencial toxico Pt à -LogT
- Dados los siguientes agentes indique el tipo de anoxia y porque se produce
Agentes tóxicos | Tipo anoxia | Mecanismo de producción |
Acido cianhídrico | Anoxia Histotoxicas | Impide la normal captación de oxigeno. |
Nitrito de sodio | Anoxia Anémica | Disminución de la hemoglobina útil. |
Monóxido de carbono | Anoxia | Falta de oxigeno en el organismo |
Acido sulfúrico | Anoxia Histolítica | Bloqueo de una enzima en la cadena respiratoria (citocromo oxidasa) |
Dadas las siguientes anoxias indique su grado de toxicidad responsable y su mecanismo de acción
Anoxia Histotóxica:se debe a la alteración de los mecanismos enzimáticos celulares que impiden la normal captación de oxígeno, incapacidad de filtrar el oxígeno por los tejidos.
El ácido hidrocianico y algunos de sus derivados NaCN o K, bloquean por completo la actividad de la enzima citocromo-oxidasa hasta un grado tal que los tejidos no pueden utilizar el oxígeno aunque este sea abundante. La sangre contiene oxígeno y es correctamente transportada pero los tejidos están alterados y no pueden aprovecharlo. Incapacidad de fijar el oxígeno por los tejidos
Anoxia por éxtasis:disminución de la circulación sanguínea, menor oxidación, shock anafiláctico, sofocación superficial, paro respiratorio. Ejemplo: picaduras, gangrenas
Enzima inmunosupresora de los metales
La enzima inmunosupresora es la citocromo oxidasa. En pequeñas cantidades el cianuro inhibe el consumo de oxigeno a nivel celular y tisular. Tiene gran afinidad por el Fe+3. Inhibe ciertas enzimas al formar complejos muy estables con el metal.
Tipos de anoxia:
– Hipoxia: falta parcial de oxígeno
– Anoxia: falta total de oxígeno
– Anoxias anóxicas: falta de oxígeno en el organismo, por falta de oxígeno en el aire que se respira.Resulta de una deficiente oxigenación de la sangre. Puede deberse a: respiración de una atmósfera pobre en oxígeno, insuficiencia respiratoria, mezcla de sangres arterial o venosa (cardiopatía congénita), patología pulmonar.
– Anoxia anémica: disminución de la tasa de hemoglobina útil para el transporte de oxígeno. Hay falta de glóbulos rojos para llevar oxígeno a la sangre. Disminución o alteración de la hemoglobina que impide la fijación del oxígeno en cantidades suficientesEj: H2S
– Anoxia circulatoria: el sistema de circulación es ineficaz para transportar la sangre a los tejidos.
– Anoxia histolítica: bloqueo de una enzima en la cadena respiratoria (citocromo oxidasa) Ej: ácido cianhídrico, sulfhídrico H2S
– Anoxia debido a la lentitud circulatoria local: emponzoñamiento, se produce vasodilatación e hipotensión, disminución de la circulación y oxigenación